Alexandra Daddario schittert in de serie als Rowan, een neurochirurg uit San Francisco die zich niet bewust is van haar connectie met de Wayfair-clan in New Orleans. Op een dag, terwijl ze te maken heeft met een neerbuigende superieur op haar werkplek, krijgt ze het vermogen om mensen de hersens uit te blazen. Hierdoor geschrokken vertelt ze het aan haar adoptiemoeder Ellie (Erica Gimpel) – die op haar sterfbed ligt – en die haar zegt er niet aan te denken. Wanneer dit opnieuw gebeurt, en na de dood van Ellie, begint het een trieste zelfontdekking voor Rowan, die haar naar New Orleans leidt, waar ze leert over haar biologische moeder, Deirdre (Annabeth Gish).
Jarenlang verkeert Dierdre in een stille, catatonische toestand, brengt ze haar dagen door op de veranda van haar zus Carlotta (Beth Grant) en wordt ze voornamelijk verzorgd door het dienstmeisje Delphine (Deneen Tyler) van de familie. Zoals we zien in flashback-flashbacks, werd Dierdre gekweld door – nadat ze was verleid door – dezelfde figuur die ook haar moeder achtervolgde, een man genaamd Lasher (Jack Huston). Lasher verschijnt in deze wazige reeksen met een smerige grijns voorbereid op een vuile bar en is bedoeld als een symbool van alles wat Mayfair-vrouwen eeuwenlang heeft gecontroleerd en gemanipuleerd. In plaats daarvan wordt hij een grillig symbool – mede dankzij Hustons magere charisma – van hoe dit verhaal geen claustrofobisch gevaar kan oproepen. De mogelijke sensatie van het krijgen van wat griezelige, sensuele en/of dramatische ‘Mayfair Witches’-horror lijdt hier onder.
Het plezier van “Mayfair Witches” kan zo dubieus zijn dat het zijn best doet om veel intriges te creëren in het eerder genoemde geheime genootschap van heksenbeschermers genaamd de Talamasca. Rowan krijgt hulp en kameraadschap van een Talamasca-medewerker genaamd Ciprien (Tongayi Chirisa), die haar een beter begrip van deze nieuwe wereld biedt. Zijn heldhaftigheid komt met zijn eigen gave – Ciprien kan iets aanraken en in het verleden kunnen kijken, bijvoorbeeld wanneer hij de poorten van het huis van Mayfair aanraakt. Wanneer hij Rowan voor het eerst aanraakt, slaat hij hem bijna knock-out, een bewijs van hoe ze een speciale mate van macht heeft, ook al weet ze het niet.